毛邦初确实不简单，其与蒋介石之间的矛盾冲突及对抗行为充分展现了这一点，具体如下：
一、因职位安排不满，处心积虑倒周毛邦初自认为是国民党空军中掌握现代空军战略战术的将领之一，渴望出任空军总司令施展抱负。然而蒋介石却任命陆军出身的周至柔为空军总司令，毛邦初只能屈居副总司令，这让他大为不满。
国民党逃台时，周至柔安排毛邦初到美国任“中国空军总司令部驻美办事处”主任，本意是把他赶得远些，免得在眼皮底下捣乱。但毛邦初不领情，将办事处办成了和周至柔分庭抗礼的据点。
1950年11月，国民党改造期间追查大陆时期的贪官污吏，毛邦初趁机向蒋介石报告周至柔在对美采购中虚报价款，要求调查惩处。回台述职时，他又面见蒋介石，指责周至柔不爱人民、国家，若不惩办，自己就不爱“领袖”“政府”和“国家”。但蒋介石不置可否，令他失望。
二、倒周不成，吞占巨款毛邦初倒周行动失败后回到美国，将存在自己名下的2400万美元巨款据为己有。这笔钱是1949年蒋介石看到在大陆失败已成定局，为防止美国冻结其在美国的资产，让毛邦初以私人名义存下的。毛邦初此举让蒋介石非常恼怒，但因毛邦初远在美国，蒋介石鞭长莫及。
三、对抗蒋介石，挑战权威
四、最终达成协议，结束斗法1952年3月5日，哥伦比亚地方法院对毛邦初案作缺席审判，责令毛邦初交出“办事处”期间的一切款项、账册等。蒋介石代表虽赢了诉讼，但因钱存在毛邦初个人名下，为追回这笔钱，还需在美国不断谈判和诉讼。直至毛邦初在墨西哥出狱，事情仍未了结。被拖得筋疲力尽的蒋介石没办法，只好在1958年和毛邦初达成协议，台当局宣布毛邦初无罪，并给他留下20万美元的生活费，毛邦初则交出其控制的其余款项、账册、物资等。协议达成后，毛邦初在美国过起寓公生活，蒋介石和这个亲戚兼部下的斗法才结束。
